El 18 de septiembre de 2026, el equipo de la profesora Hu Qiongyi, del Departamento de Reumatología e Inmunología del Hospital Ruijin, afiliado a la Facultad de Medicina de la Universidad Jiao Tong de Shanghái, en colaboración con ABOBIO, publicó en línea en la prestigiosa revista científica Cell los resultados de un estudio titulado mRNA-encoding CD19-targeting T cell engager for refractory immune thrombocytopenia.
Este trabajo aporta la primera prueba de concepto clínica en humanos de la terapia con TCE basado en mRNA para enfermedades autoinmunes mediadas por células B. Asimismo, proporciona evidencia clínica preliminar sobre su posible aplicación en este grupo de enfermedades y ofrece una referencia importante para explorar nuevas estrategias de reajuste del sistema inmunitario.
DengYue Pharma analizará a continuación el diseño clínico del estudio, los resultados del tratamiento en los tres pacientes con trombocitopenia inmunitaria (PTI) refractaria, el mecanismo de acción de ABO2203 y las evidencias de remodelación inmunitaria. También examinará el potencial de la terapia con TCE basado en mRNA para tratar enfermedades autoinmunes, sus limitaciones clínicas actuales y sus posibles vías de desarrollo futuro.
I. La PTI refractaria sigue presentando necesidades clínicas no cubiertas
La trombocitopenia inmunitaria (PTI) es una enfermedad autoinmune caracterizada principalmente por una disminución del recuento de plaquetas y un mayor riesgo de hemorragia. Su patogenia comprende varios mecanismos, entre ellos la pérdida de la tolerancia inmunitaria, las respuestas inmunitarias dirigidas contra antígenos plaquetarios propios, el aumento de la destrucción de plaquetas y la alteración de la producción de megacariocitos [1].
Actualmente, las opciones terapéuticas para la PTI incluyen glucocorticoides, agonistas del receptor de la trombopoyetina (TPO-RA), rituximab, inmunosupresores y esplenectomía, entre otras [2]. Sin embargo, algunos pacientes no consiguen una remisión sostenida incluso después de recibir varias líneas de tratamiento, mientras que otros presentan recaídas tras reducir la dosis de glucocorticoides.
Según los datos publicados [3], solo aproximadamente el 20-40 % de los pacientes mantiene la respuesta terapéutica después de reducir la dosis de glucocorticoides. En los pacientes con PTI secundaria asociada a enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico, el síndrome de Sjögren o el síndrome antifosfolípido, el tratamiento debe abordar tanto la recuperación del recuento plaquetario como las alteraciones inmunitarias de la enfermedad subyacente.
En los últimos años, las terapias con células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR-T) y los activadores de células T (TCE, por sus siglas en inglés) se han convertido en líneas de investigación importantes para las enfermedades autoinmunes relacionadas con las células B. La terapia CAR-T tiene potencial para eliminar selectivamente determinadas poblaciones de células inmunitarias, pero requiere procesos de fabricación complejos y, por lo general, plazos de producción prolongados. Algunos tratamientos también requieren acondicionamiento linfodepletor y conllevan riesgos como el síndrome de liberación de citocinas (CRS) y el síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS).
Los TCE basados en proteínas convencionales también presentan desafíos, como una administración compleja, la necesidad de utilizar pautas de escalada de dosis para reducir el riesgo de toxicidad en determinados pacientes y la posible inmunogenicidad. En este contexto, la terapia con TCE basado en mRNA ofrece una nueva vía tecnológica para regular la expresión y la exposición del TCE en el organismo.
II. ABO2203: un activador de células T CD19×CD3 codificado por mRNA
ABO2203 es un medicamento basado en mRNA y formulado en nanopartículas lipídicas (LNP) que permite expresar en el organismo un activador de células T dirigido contra CD19 y CD3. Como candidato terapéutico innovador de la terapia con TCE basado en mRNA [4], ABO2203 combina la tecnología del mRNA con un mecanismo de eliminación selectiva de células inmunitarias mediado por células T.
CD19 es una diana importante presente en la superficie de las células B, mientras que CD3 se expresa en la superficie de las células T. Al unirse simultáneamente a CD19 y CD3, el TCE aproxima ambas poblaciones celulares y favorece la eliminación de las células B mediada por las células T.
Las células B desempeñan un papel importante en el desarrollo de numerosas enfermedades autoinmunes, ya que producen autoanticuerpos, participan en la presentación de antígenos y regulan las respuestas inmunitarias, entre otras funciones. Mediante la eliminación selectiva de las células B anómalas, ABO2203 podría reducir las respuestas inmunitarias patógenas y crear condiciones favorables para la posterior reconstrucción del sistema inmunitario.
A diferencia de la administración directa de un TCE proteico, los medicamentos basados en mRNA introducen una secuencia codificante que permite a las células del organismo producir la proteína terapéutica correspondiente durante un periodo determinado. Este mecanismo podría generar una exposición al fármaco más gradual y reducir algunos de los efectos tóxicos asociados a concentraciones máximas elevadas del medicamento.
El presente estudio aplicó la terapia con TCE basado en mRNA a pacientes con PTI secundaria refractaria y se centró en evaluar la seguridad, la recuperación plaquetaria y los cambios en las poblaciones de células inmunitarias después del tratamiento.
III. Diseño del estudio clínico: tratamiento de tres pacientes que no respondieron a múltiples líneas terapéuticas
El estudio incluyó a tres pacientes con PTI secundaria refractaria, cada uno de ellos con una de las siguientes enfermedades autoinmunes asociadas:
- Lupus eritematoso sistémico (LES).
- Síndrome de Sjögren (SS).
- Síndrome antifosfolípido (SAF).
Los tres pacientes habían recibido múltiples tratamientos, entre ellos glucocorticoides, inhibidores de la calcineurina, sirolimus, agonistas del receptor de la trombopoyetina (TPO-RA) y telitacicept, sin alcanzar un control satisfactorio de la enfermedad.
Todos recibieron ABO2203 mediante inyección subcutánea, con una dosis inicial de 120 μg por administración, seguida de dosis de 480 μg una vez por semana.
Los pacientes ITP-1 e ITP-3 recibieron tres administraciones cada uno, mientras que el paciente ITP-2 recibió cuatro. La duración total de los ciclos de tratamiento fue de 14, 13 y 21 días, respectivamente.
El equipo investigador realizó un seguimiento de los recuentos plaquetarios, los síntomas hemorrágicos, la actividad de las enfermedades autoinmunes y los cambios dinámicos de las poblaciones inmunitarias, incluidas las células B y T, con el fin de evaluar los resultados clínicos preliminares de ABO2203 y sus posibles mecanismos de acción.
IV. Resultados principales: remisión completa en los tres pacientes
1. Recuperación plaquetaria y remisión mantenida hasta los seis meses de seguimiento
Los resultados mostraron que los tres pacientes alcanzaron la remisión completa (RC) durante el primer mes de tratamiento, definida como un recuento plaquetario igual o superior a 100 × 10⁹/L. No se observaron síntomas hemorrágicos durante el tratamiento ni en el seguimiento, y la remisión completa se mantuvo hasta el sexto mes.
Cabe destacar que, a medida que se recuperaban los recuentos plaquetarios, los pacientes fueron suspendiendo progresivamente los inmunosupresores y los tratamientos dirigidos a la trombopoyetina que recibían previamente, al tiempo que reducían las dosis de glucocorticoides. El estudio también observó una disminución de la actividad de las enfermedades autoinmunes subyacentes y una mejoría de determinados autoanticuerpos y parámetros serológicos.
Por ejemplo, la puntuación GAPSS del paciente con síndrome antifosfolípido disminuyó de 19 a 3 puntos. El estudio también comunicó reducciones en los niveles de anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos anti-ADN de doble cadena, anticoagulante lúpico y determinados anticuerpos antifosfolípidos.
Estos hallazgos sugieren que el efecto de ABO2203 podría ir más allá de la mejoría del recuento plaquetario y afectar también a las respuestas inmunitarias anómalas relacionadas con la enfermedad autoinmune subyacente. No obstante, debido al reducido tamaño de la muestra, se necesitan estudios más amplios y con un seguimiento más prolongado para confirmar la durabilidad de la respuesta y determinar los efectos en distintas enfermedades autoinmunes.
2. Resultados preliminares de seguridad: no se observaron CRS ni ICANS
En los tres pacientes incluidos en el estudio, ABO2203 mostró, en general, una tolerabilidad favorable. No se observaron casos de CRS ni ICANS, y tampoco se detectaron aumentos clínicamente significativos de las citocinas relacionadas con el CRS.
Los acontecimientos adversos notificados fueron principalmente de grado 1 o 2 e incluyeron fiebre transitoria, disminución del recuento plaquetario e infecciones leves. La fiebre se resolvió espontáneamente o pudo controlarse con antipiréticos convencionales. Las infecciones fueron de grado 1 y se consideraron manejables. Además, ninguno de los tres pacientes recibió medicación preventiva antes del tratamiento, como glucocorticoides o antihistamínicos.
Estos resultados aportan información preliminar sobre la seguridad de la terapia con TCE basado en mRNA en enfermedades autoinmunes. Sin embargo, una muestra de solo tres pacientes no permite descartar acontecimientos adversos poco frecuentes o de aparición tardía. Los estudios posteriores deberán evaluar sistemáticamente la dosis, la frecuencia de administración, el riesgo de infección, los cambios en las inmunoglobulinas y los posibles problemas durante la recuperación de las células B.
V. Remodelación inmunitaria: de la eliminación de las células B a la reconstrucción del sistema inmunitario
Además de evaluar la eficacia clínica, el equipo investigador utilizó citometría de flujo, secuenciación de ARN de célula única y secuenciación de los receptores de células T, entre otras técnicas, para estudiar en profundidad los cambios de las poblaciones inmunitarias tras el tratamiento. Estos resultados exploratorios ayudan a comprender cómo podría influir la terapia con TCE basado en mRNA en las respuestas autoinmunes impulsadas por las células B.
1. Eliminación profunda de las células B y reconstrucción posterior de una nueva población de células B
La citometría de flujo mostró que los tres pacientes experimentaron una reducción marcada de las células B en sangre periférica durante los siete días posteriores a la administración. Este estado se mantuvo durante aproximadamente tres a cuatro meses.
La secuenciación de ARN de célula única en muestras de sangre periférica y médula ósea confirmó estos cambios. Después del tratamiento, las células B prácticamente desaparecieron de la sangre periférica, y solo se detectaron pequeñas cantidades de células plasmáticas residuales y células B en proliferación.
Entre el cuarto y el quinto mes después del tratamiento, las células B comenzaron a recuperarse progresivamente. Las nuevas poblaciones estaban constituidas principalmente por células B transicionales, vírgenes o inmaduras.
El análisis de la clonalidad de los receptores de células B (BCR) y de los isotipos de anticuerpos mostró diferencias evidentes entre el repertorio de células B reconstruido y el existente antes del tratamiento. No se detectaron clones de BCR compartidos entre las muestras basales y posteriores al tratamiento. Asimismo, los isotipos de anticuerpos pasaron de IGHG e IGHA, asociados con poblaciones maduras o de memoria, a IGHM e IGHD, relacionados con células B vírgenes. También se observó una disminución considerable de la hipermutación somática.
Estos resultados sugieren que ABO2203 podría eliminar las poblaciones de células B anómalas preexistentes y favorecer la reconstrucción de nuevas poblaciones, ayudando a que el sistema inmunitario pase de un estado de hiperactivación a otro relativamente más quiescente.
Este hallazgo aporta información importante para comprender los posibles mecanismos de acción de la terapia con TCE basado en mRNA y respalda la investigación de estrategias de reajuste inmunitario para intervenir en enfermedades autoinmunes impulsadas por células B.
2. Aumento de la función citotóxica de las células T CD8⁺ sin señales evidentes de agotamiento
La secuenciación de los receptores de células T de célula única y el análisis de la expresión génica mostraron un aumento significativo de los programas transcripcionales relacionados con la citotoxicidad en las células T CD8⁺ después del tratamiento.
Al mismo tiempo, la puntuación global de agotamiento de las células T se mantuvo en niveles bajos, y no se observó un aumento significativo de la expresión de genes relacionados con las citocinas.
Estos resultados concuerdan con el mecanismo de acción del TCE CD19×CD3: al conectar las células T con las células B, el TCE favorece la actividad citotóxica de las células T y, de este modo, elimina las células B positivas para CD19.
Los resultados también sugieren que algunas características funcionales de las células T se mantuvieron durante el tratamiento, sin indicios evidentes de agotamiento global. No obstante, estos hallazgos a nivel molecular deben confirmarse en un mayor número de pacientes.
3. Modulación de la inflamación sistémica y posible contribución indirecta a la recuperación plaquetaria
El equipo investigador también analizó las células plasmáticas, las células asesinas naturales (NK) y las comunicaciones celulares relacionadas con los megacariocitos y las plaquetas.
Los resultados mostraron que las células plasmáticas de la sangre periférica fueron eliminadas después de la dosis inicial de 120 μg en los tres pacientes. El recuento de células NK disminuyó después de cada inyección, con el cambio más marcado en el paciente ITP-3.
El análisis de la comunicación entre los megacariocitos o las plaquetas y otros tipos celulares reveló una reducción de la comunicación entre los megacariocitos o las plaquetas y las células B después del tratamiento. Al mismo tiempo, aumentaron las señales relacionadas con el mantenimiento de la función plaquetaria y disminuyeron las asociadas con la activación plaquetaria anómala.
Además, las vías relacionadas con las respuestas inflamatorias crónicas mostraron una tendencia a la disminución en la mayoría de las poblaciones de células inmunitarias, mientras que no se observaron cambios significativos en las vías relacionadas con las citocinas.
Estos resultados sugieren que ABO2203 podría favorecer indirectamente la diferenciación de los megacariocitos y la recuperación plaquetaria mediante la modulación de la composición de las células inmunitarias y de las señales inflamatorias. Sin embargo, estos mecanismos siguen siendo exploratorios y deberán confirmarse en investigaciones posteriores.
VI. Relevancia para el sector: las terapias basadas en mRNA amplían las posibilidades de tratamiento de las enfermedades autoinmunes
Históricamente, las principales aplicaciones clínicas de la tecnología del mRNA se han concentrado en las vacunas y en determinados ámbitos relacionados con la expresión de proteínas. Con los avances en los sistemas de administración, el diseño de secuencias y el control de la expresión in vivo, la plataforma del mRNA está empezando a explorarse en un número cada vez mayor de aplicaciones terapéuticas.
La importancia de este estudio radica en haber llevado un TCE codificado por mRNA hasta la investigación clínica en humanos para enfermedades autoinmunes impulsadas por células B y en haber observado remisión completa y recuperación plaquetaria sostenida en tres pacientes con PTI secundaria refractaria. Estos resultados proporcionan evidencia clínica preliminar para el uso de la plataforma del mRNA en estrategias de inmunomodulación dirigida.
Desde el punto de vista tecnológico, la estrategia basada en mRNA podría permitir una expresión regulable de la proteína terapéutica en el organismo. Desde la perspectiva clínica, los TCE dirigidos contra las células B representan una línea de investigación prometedora para pacientes que obtienen resultados limitados con los tratamientos convencionales.
Sin embargo, los resultados favorables de un estudio inicial no significan que esta terapia haya establecido ya su posición en la práctica clínica. ABO2203 deberá evaluarse en estudios posteriores con muestras más amplias, periodos de seguimiento más prolongados y pautas de dosificación optimizadas, a fin de determinar su eficacia, seguridad, población destinataria y resultados comparativos frente a los tratamientos existentes.
VII. Conclusión
Este estudio publicado en Cell proporciona la primera prueba de concepto clínica en humanos de un activador de células T codificado por mRNA para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Los tres pacientes con PTI secundaria refractaria alcanzaron la remisión completa, y la recuperación plaquetaria se mantuvo hasta el sexto mes de seguimiento. No se observaron casos de CRS ni ICANS durante el estudio.
Al mismo tiempo, la rápida eliminación de las células B, la posterior reconstrucción inmunitaria y los cambios funcionales observados en distintas poblaciones de células inmunitarias aportan información importante para comprender los posibles mecanismos terapéuticos.
Como estrategia innovadora que todavía se encuentra en fase de investigación clínica, la capacidad de la terapia con TCE basado en mRNA para mantener su eficacia en poblaciones más amplias de pacientes y garantizar la seguridad a largo plazo sigue siendo una cuestión pendiente. No obstante, este estudio abre nuevas vías de investigación para combinar la tecnología del mRNA con estrategias de inmunomodulación celular y ofrece nuevas posibilidades para explorar tratamientos de las enfermedades autoinmunes refractarias.
FAQ About terapia con TCE basado en mRNA
¿Qué es la terapia con TCE basado en mRNA?
La terapia con TCE basado en mRNA utiliza ARN mensajero (mRNA) para que las células del organismo produzcan activadores de células T (TCE), que pueden reconocer simultáneamente CD3 en las células T y una diana específica, como CD19 en las células B, y favorecer la eliminación de las células B patógenas.
¿Cómo funciona la terapia con TCE basado en mRNA en las enfermedades autoinmunes?
Esta terapia conecta las células T con las células B mediante un TCE dirigido contra CD19 y CD3. De este modo, activa la función citotóxica de las células T y favorece la eliminación de las células B implicadas en las respuestas autoinmunes.
¿Qué resultados clínicos se han observado con ABO2203?
En un estudio clínico publicado en Cell, los tres pacientes con trombocitopenia inmunitaria (PTI) secundaria refractaria alcanzaron la remisión completa durante el primer mes de tratamiento. La respuesta se mantuvo hasta los seis meses de seguimiento. Sin embargo, debido al reducido tamaño de la muestra, estos resultados requieren confirmación en estudios más amplios.
¿Qué ventajas potenciales ofrece la terapia con TCE basado en mRNA frente a los TCE proteicos convencionales?
La terapia con TCE basado en mRNA permite que el organismo produzca temporalmente la proteína terapéutica a partir del mRNA administrado. Este enfoque podría ofrecer un mayor control de la expresión y de la exposición al TCE. No obstante, sus posibles ventajas clínicas frente a los TCE proteicos convencionales todavía deben confirmarse mediante estudios comparativos.
¿Puede la terapia con TCE basado en mRNA reconstruir el sistema inmunitario?
Los análisis exploratorios del estudio mostraron una eliminación profunda de las células B seguida de su recuperación gradual. Las nuevas poblaciones estaban constituidas principalmente por células B transicionales, vírgenes e inmaduras. Estos hallazgos sugieren que la terapia podría contribuir a remodelar el repertorio de células B, pero este posible efecto debe investigarse en estudios adicionales.
Referencias
[1]LeVine DN, Brooks MB. Immune thrombocytopenia (ITP): Pathophysiology update and diagnostic dilemmas. Vet Clin Pathol. 2019 Oct;48 Suppl 1:17-28. doi: 10.1111/vcp.12774. Epub 2019 Sep 19. PMID: 31538353.
[2]Zufferey A, Kapur R, Semple JW. Pathogenesis and Therapeutic Mechanisms in Immune Thrombocytopenia (ITP). J Clin Med. 2017 Feb 9;6(2):16. doi: 10.3390/jcm6020016. PMID: 28208757; PMCID: PMC5332920.
[3]Wang M, Liu T, Dai Q, Teng J, Wu Y, Jia J, Meng J, Ma Y, Shi H, Cheng X, Liu H, Su Y, Ye J, Chi H, Zhou Z, Sun Y, Wu Y, Chen J, Yin W, Gao P, Song W, Lin R, Ying B, Yang C, Hu Q. mRNA-encoding CD19-targeting T cell engager for refractory immune thrombocytopenia. Cell. 2026 Sep 18:S0092-8674(26)01012-3. doi: 10.1016/j.cell.2026.08.039. Epub ahead of print. PMID: 42759514.
[4]Zong Y, Lin Y, Wei T, Cheng Q. Lipid Nanoparticle (LNP) Enables mRNA Delivery for Cancer Therapy. Adv Mater. 2023 Dec;35(51):e2303261. doi: 10.1002/adma.202303261. Epub 2023 Nov 1. PMID: 37196221.
