En los últimos años, los conjugados anticuerpo-fármaco (Antibody-Drug Conjugates, ADC) se han convertido progresivamente en una importante línea de investigación y desarrollo en el ámbito del tratamiento oncológico. Mediante la unión de anticuerpos monoclonales dirigidos contra antígenos asociados a los tumores con cargas citotóxicas, los ADC permiten administrar los fármacos de forma relativamente precisa a las células tumorales. De este modo, además de ejercer un efecto antitumoral, ofrecen la posibilidad de mejorar la ventana terapéutica de la quimioterapia convencional [1].
En el ámbito de las neoplasias malignas ginecológicas, la investigación sobre ADC continúa avanzando e incluye diversas enfermedades, como el cáncer de ovario, el cáncer de endometrio y el cáncer de cuello uterino. Diversas dianas, como FRα, HER2, TROP2, el factor tisular (TF), B7-H4 y CDH6, han comenzado a incorporarse a los programas de investigación clínica.
El valor del desarrollo de ADC en oncología ginecológica no reside únicamente en el descubrimiento de nuevas dianas, sino también en la optimización continua de la estructura de los fármacos, los enlazadores y las cargas citotóxicas. Incluso cuando dos ADC se dirigen al mismo antígeno, pueden presentar diferencias en eficacia y seguridad debido a las variaciones en la estructura del anticuerpo, la relación fármaco-anticuerpo (DAR), la estabilidad del enlazador y el tipo de carga citotóxica.
I. Cáncer de ovario: FRα se convierte en una diana clave para el desarrollo de ADC
El cáncer de ovario es uno de los ámbitos más activos en la investigación de ADC en oncología ginecológica. Entre las distintas dianas terapéuticas, el receptor alfa del folato (FRα) es actualmente una de las que cuenta con evidencia clínica relativamente consolidada [1].
FRα está codificado por el gen FOLR1 y presenta una elevada expresión en la superficie de determinadas células de cáncer de ovario, especialmente en el cáncer de ovario seroso de alto grado (HGSOC), donde tiene un importante interés como diana terapéutica.
1. Mirvetuximab soravtansine: un fármaco representativo de la terapia dirigida contra FRα
Mirvetuximab soravtansine (MIRV) es un ADC dirigido contra FRα, compuesto por un anticuerpo monoclonal anti-FRα, un enlazador escindible y DM4, un inhibidor de los microtúbulos perteneciente a la familia de las maitansinas [1-2].
La principal evidencia clínica de este fármaco procede del ensayo aleatorizado de fase III MIRASOL. El estudio incluyó a pacientes con cáncer de ovario resistente al platino, previamente tratadas y con una elevada expresión de FRα. Los resultados mostraron que, en comparación con la quimioterapia en monoterapia elegida por el investigador, MIRV ofrecía ventajas en varios indicadores de eficacia:
- Tasa de respuesta objetiva (ORR): 42,3% frente a 15,9%.
- Mediana de supervivencia global (OS): 16,5 meses frente a 12,8 meses.
- Hazard ratio (HR) de supervivencia global: 0,67.
Este estudio proporcionó evidencia importante procedente de un ensayo aleatorizado y controlado sobre la aplicación de ADC dirigidos contra FRα en el cáncer de ovario resistente al platino.
Cabe destacar que el desarrollo clínico de MIRV también pone de manifiesto la importancia de las pruebas de biomarcadores. El criterio de alta expresión de FRα exige que al menos el 75% de las células tumorales presenten una tinción membranosa de intensidad moderada o superior (≥2+). Los primeros estudios no alcanzaron el objetivo principal, mientras que los beneficios terapéuticos pudieron definirse con mayor claridad tras adoptar posteriormente criterios de selección de pacientes más estrictos.
2. Avances continuos en el desarrollo de ADC de nueva generación dirigidos contra FRα
Además de MIRV, varios ADC novedosos dirigidos contra FRα se encuentran en fase de investigación clínica, entre ellos:
- Rinatabart sesutecan
- Sofetabart mipitecan
- Onvontatug videtecan
- Torvutatug samrotecan
Algunos de estos fármacos candidatos utilizan inhibidores de la topoisomerasa I como carga citotóxica, lo que permite establecer un diseño diferenciado respecto a DM4, la carga utilizada por MIRV.
Algunos estudios preliminares han mostrado que estos fármacos también presentan cierta actividad en tumores con niveles relativamente bajos de expresión de FRα. Esto significa que los distintos ADC dirigidos contra FRα podrían necesitar criterios específicos de selección basados en biomarcadores, por lo que no sería apropiado aplicar de forma automática el mismo umbral de detección a todos ellos.
En términos generales, el cáncer de ovario constituye un área clave para el desarrollo de ADC en oncología ginecológica. En el futuro, será importante observar si los fármacos dirigidos contra FRα pueden avanzar hacia etapas más tempranas del tratamiento y cómo se puede establecer una secuenciación terapéutica racional entre los fármacos que utilizan diferentes cargas citotóxicas.
II. ADC dirigidos contra HER2: impulsan el tratamiento agnóstico al tipo de tumor en oncología ginecológica
HER2 es otro antígeno asociado a tumores con un elevado interés de investigación y presenta distintos niveles de expresión en determinados casos de cáncer de ovario, cáncer de endometrio y cáncer de cuello uterino.
Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) es un fármaco representativo de los ADC dirigidos contra HER2 y está compuesto por un anticuerpo monoclonal anti-HER2 y una carga citotóxica inhibidora de la topoisomerasa I.
1. Estudio DESTINY-PanTumor02
DESTINY-PanTumor02 es un importante estudio de fase II que abarca múltiples tipos de tumores y que incluyó pacientes con diversos tumores sólidos, entre ellos cáncer de ovario, cáncer de endometrio y cáncer de cuello uterino. En este estudio [3-4]:
- La tasa de respuesta objetiva global en la cohorte de cáncer de ovario fue de aproximadamente el 45%, mientras que en el subgrupo HER2 IHC 3+ fue de aproximadamente el 64%.
- La tasa de respuesta objetiva global en la cohorte de cáncer de endometrio fue de aproximadamente el 58%, mientras que en el subgrupo HER2 IHC 3+ fue de aproximadamente el 85%.
- La tasa de respuesta objetiva global en la cohorte de cáncer de cuello uterino fue de aproximadamente el 50%, mientras que en el subgrupo HER2 IHC 3+ fue de aproximadamente el 75%.
Estos resultados sugieren que los pacientes con una elevada expresión de HER2 podrían obtener un beneficio clínico significativo del tratamiento con T-DXd.
Sin embargo, el tamaño de las cohortes de cada tipo de cáncer fue limitado y el número de pacientes del subgrupo HER2 IHC 3+ fue aún menor. Por tanto, no es apropiado establecer una clasificación de la eficacia del tratamiento entre los distintos tipos de cáncer ginecológico basándose únicamente en estos datos.
2. Avances en la investigación de otros ADC dirigidos contra HER2
Además de T-DXd, disitamab vedotin también está siendo investigado en el ámbito de las neoplasias ginecológicas.
Este fármaco utiliza un anticuerpo anti-HER2 para administrar el inhibidor de los microtúbulos MMAE. Ha mostrado cierta actividad en estudios sobre el cáncer de cuello uterino recurrente y en combinación con carboplatino para el tratamiento del cáncer de ovario sensible al platino, entre otras indicaciones investigadas.
Asimismo, otros ADC novedosos dirigidos contra HER2 continúan avanzando en su desarrollo clínico para el cáncer de ovario y el cáncer de endometrio.
El desarrollo de ADC dirigidos contra HER2 en oncología ginecológica está pasando de centrarse en un único tipo de cáncer a explorar estrategias de tratamiento agnósticas al tipo de tumor. No obstante, la baja expresión de HER2, la heterogeneidad intratumoral de su expresión y las diferencias entre los distintos criterios de detección siguen siendo cuestiones que deben resolverse.
III. Cáncer de cuello uterino: importantes avances clínicos de los ADC dirigidos contra el factor tisular
En el ámbito del cáncer de cuello uterino, el factor tisular (Tissue Factor, TF) es una de las dianas de los ADC que ha despertado interés.
Tisotumab vedotin (TV) es un ADC dirigido contra el factor tisular, compuesto por un anticuerpo anti-TF y el inhibidor de los microtúbulos MMAE. Su principal línea de investigación se centra en el cáncer de cuello uterino recurrente o metastásico [1,5].
El ensayo aleatorizado de fase III InnovaTV 301 proporcionó evidencia clínica importante sobre este fármaco. Los resultados mostraron que, en comparación con la quimioterapia elegida por el investigador:
- Mediana de supervivencia global: 11,5 meses frente a 9,5 meses.
- Mediana de supervivencia libre de progresión: 4,2 meses frente a 2,9 meses.
- Tasa de respuesta objetiva: aproximadamente el 18% frente al 5%.
- Hazard ratio de supervivencia global: 0,70.
Este estudio respalda aún más el valor clínico de TV en el tratamiento del cáncer de cuello uterino recurrente o metastásico.
A diferencia de algunos ADC que requieren una selección específica de pacientes basada en la expresión de determinadas dianas, los niveles de expresión del factor tisular no han demostrado una relación predictiva clara con la eficacia terapéutica. Por tanto, no se puede considerar la inmunohistoquímica de TF como un requisito previo indispensable para que todos los pacientes reciban este fármaco.
Esta diferencia también demuestra que la aplicación clínica de los ADC en oncología ginecológica debe determinar los requisitos de detección en función de los resultados de validación clínica de cada medicamento, en lugar de asumir que la presencia de una diana específica en el mecanismo de acción implica necesariamente la realización de la prueba correspondiente.
IV. Aceleración del desarrollo de nuevas dianas, como TROP2, CDH6 y B7-H4
A medida que avanza la investigación sobre dianas como FRα, HER2 y TF, un número cada vez mayor de antígenos asociados a tumores se está convirtiendo en una nueva línea de investigación para el desarrollo de ADC en oncología ginecológica.
1. TROP2: una posible diana terapéutica en múltiples tipos de cáncer
TROP2 presenta distintos niveles de expresión en el cáncer de ovario seroso de alto grado, el cáncer de endometrio y el cáncer de cuello uterino. Actualmente, entre los ADC candidatos relacionados se encuentran:
- Sacituzumab govitecan (SG)
- Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)
- Sacituzumab tirumotecan (Sac-TMT)
Los estudios clínicos preliminares muestran que algunos ADC dirigidos contra TROP2 presentan cierta actividad antitumoral en el cáncer de ovario resistente al platino, el cáncer de endometrio y el cáncer de cuello uterino.
Sin embargo, existen diferencias entre los criterios de inclusión de pacientes, las estructuras de los fármacos y las etapas del tratamiento de los distintos estudios, por lo que las tasas de respuesta objetiva correspondientes no pueden compararse directamente. Además, actualmente no existe un criterio unificado de detección de la expresión de TROP2 que permita predecir de forma generalizada la eficacia de todos los ADC relacionados.
2. CDH6: una nueva línea de investigación para el cáncer de ovario
La cadherina 6 (Cadherin 6, CDH6) presenta una expresión anómala en determinados casos de cáncer de ovario seroso de alto grado y se ha convertido en una posible diana terapéutica de interés en los últimos años.
Raludotatug deruxtecan (R-DXd) es uno de los fármacos candidatos representativos. Su diseño combina un anticuerpo dirigido contra CDH6 con una carga citotóxica inhibidora de la topoisomerasa I.
Los primeros estudios han mostrado cierta actividad antitumoral y han permitido avanzar hacia el estudio REJOICE-Ovarian01. En las fases de optimización de dosis correspondientes, las tasas de respuesta objetiva de los distintos grupos de dosis se situaron aproximadamente entre el 44% y el 57%.
No obstante, la duración de la respuesta y los datos de supervivencia todavía requieren un seguimiento y una validación adicionales. Anteriormente, también se interrumpió el desarrollo de un ADC dirigido contra CDH6 debido a problemas de neurotoxicidad, lo que demuestra que el valor de una diana por sí solo no determina completamente el éxito o el fracaso del desarrollo de un fármaco.
3. B7-H4: una nueva diana potencial que merece atención
B7-H4 se expresa en diversas neoplasias malignas ginecológicas y está relacionada con la regulación inmunitaria tumoral y las características biológicas de las células tumorales.
Actualmente, se están investigando varios fármacos candidatos, como Puxitatug samrotecan, Emiltatug ledadotin y Mocertatug rezetecan.
Sin embargo, los resultados de detección de B7-H4 se ven afectados por factores como la selección de anticuerpos, la localización celular y los métodos de análisis. Todavía no se ha establecido un umbral de expresión clínico de aplicación generalizada.
Además, otras dianas, como Claudin 6, NaPi2b, B7-H3, mesotelina, MUC16, 5T4 y PTK7, también están despertando interés en el desarrollo de ADC en oncología ginecológica.
Estas investigaciones amplían aún más el abanico de posibles dianas terapéuticas para las neoplasias ginecológicas. Sin embargo, los beneficios clínicos reales y la seguridad de estos fármacos deberán demostrarse mediante ensayos clínicos.
V. Análisis anatomopatológico y biomarcadores: factores clave para la medicina de precisión con ADC
La eficacia de los ADC en oncología ginecológica no solo está relacionada con las características del propio fármaco, sino también con la selección de pacientes y la calidad de los análisis anatomopatológicos. Actualmente, los criterios de detección de las distintas dianas todavía no están completamente unificados.
Detección de FRα: La aplicación clínica de MIRV requiere seleccionar a los pacientes de acuerdo con métodos de detección y umbrales de expresión validados. La concordancia entre los anticuerpos utilizados para la detección, las plataformas analíticas y los sistemas de puntuación de la tinción puede influir en la evaluación final.
Detección de HER2: Los distintos fármacos y tipos de cáncer pueden utilizar diferentes sistemas de puntuación de HER2. Por ejemplo, los requisitos de detección y puntuación de los tratamientos relacionados con el cáncer de endometrio no son exactamente iguales a los empleados en los estudios de T-DXd que abarcan múltiples tipos de tumores. Por tanto, los informes anatomopatológicos no deberían limitarse a proporcionar un resultado IHC simple, sino que también deberían especificar los criterios de evaluación utilizados [1,3,4].
Selección de muestras: Puede haber diferencias en la expresión de antígenos entre el tumor primario, las metástasis y las lesiones recurrentes. Las muestras archivadas de estudios anteriores pueden servir como referencia, pero la expresión de las dianas también puede cambiar con la progresión de la enfermedad y la exposición a los tratamientos.
Un informe anatomopatológico estandarizado debería incluir, en la medida de lo posible, el origen de la muestra, la fecha de obtención, el anticuerpo utilizado para la detección, la plataforma analítica, la intensidad de la tinción, la proporción de células positivas y los criterios de puntuación.
En el futuro, a medida que un mayor número de ADC en oncología ginecológica llegue a la práctica clínica, los análisis anatomopatológicos ampliarán su función, pasando del diagnóstico tumoral tradicional a desempeñar un papel adicional en la selección de fármacos y el apoyo a las decisiones terapéuticas.
VI. Resistencia a los ADC y gestión de la toxicidad: factores que condicionan su valor terapéutico a largo plazo
Aunque los ADC permiten una administración relativamente precisa de los fármacos mediante anticuerpos, esto no significa que puedan evitar por completo la resistencia terapéutica y las reacciones adversas. La resistencia a los ADC puede producirse en múltiples etapas:
- Disminución de la expresión de la diana: La reducción de los antígenos en la superficie de las células tumorales disminuye la capacidad de unión del fármaco.
- Alteración de la eficiencia de internalización: Tras la unión del ADC al antígeno, disminuye la capacidad de las células tumorales para incorporar el fármaco.
- Alteraciones del transporte intracelular: Los cambios en la función lisosomal afectan a la liberación de la carga citotóxica.
- Aumento de la expulsión del fármaco: El incremento de la expresión de bombas de eflujo, como ABCB1, reduce la concentración intracelular de la carga citotóxica activa.
- Disminución de la sensibilidad a la carga citotóxica: Las células tumorales desarrollan resistencia a los efectos citotóxicos mediante cambios en determinadas vías moleculares.
Estos mecanismos también afectan a las estrategias de tratamiento secuencial entre diferentes ADC. Si dos fármacos utilizan cargas citotóxicas iguales o similares, pueden presentar resistencia cruzada incluso cuando sus dianas son diferentes. Por tanto, las futuras estrategias terapéuticas deberán tener en cuenta tanto las dianas como las cargas citotóxicas.
La seguridad también constituye una cuestión importante para el desarrollo continuo de los ADC en oncología ginecológica. Por ejemplo, con MIRV es necesario prestar atención a la visión borrosa, la sequedad ocular y las alteraciones corneales; con tisotumab vedotin, a las reacciones adversas oculares, las hemorragias y la neuropatía periférica; y con T-DXd, es fundamental vigilar la enfermedad pulmonar intersticial o la neumonitis [1,2,3,5].
Los mecanismos de toxicidad y los requisitos de manejo varían entre los distintos ADC. En la práctica clínica, la monitorización debe realizarse de acuerdo con la ficha técnica específica de cada medicamento y el régimen terapéutico correspondiente, con el fin de identificar y tratar oportunamente las reacciones adversas.
VII. Tendencias futuras: ampliación del tratamiento de la enfermedad avanzada hacia las terapias combinadas
Actualmente, el desarrollo de ADC en oncología ginecológica está pasando del tratamiento de enfermedades recurrentes y refractarias a explorar su aplicación en primera línea, el tratamiento de mantenimiento y las terapias combinadas. Entre las principales áreas que merecen atención en el futuro se encuentran:
1. Desarrollo de nuevas dianas y nuevas cargas citotóxicas
Dianas como FRα, HER2 y TROP2 seguirán siendo importantes líneas de investigación y desarrollo. Al mismo tiempo, nuevas dianas, como B7-H4, CDH6 y Claudin 6, podrían ampliar aún más las líneas de desarrollo de nuevos fármacos.
2. Terapias combinadas con ADC
La combinación de ADC con inhibidores de puntos de control inmunitario, fármacos antiangiogénicos y quimioterapia convencional podría potenciar los efectos antitumorales mediante diferentes mecanismos de acción. Sin embargo, los regímenes combinados requieren una mayor investigación para determinar las dosis óptimas, los ciclos de tratamiento y las posibles toxicidades acumulativas.
3. Tratamiento personalizado y secuenciación terapéutica racional
En los pacientes que presentan simultáneamente expresión de múltiples dianas, como FRα, HER2 o TROP2, será necesario diseñar estrategias terapéuticas teniendo en cuenta el tipo histológico, la clasificación molecular, los antecedentes de tratamientos previos y la situación de resistencia terapéutica.
4. Evolución de las tasas de respuesta hacia la evaluación del beneficio a largo plazo
A medida que un mayor número de ADC avance en la investigación clínica, los criterios de evaluación también deberán ampliarse desde la tasa de respuesta objetiva hasta incluir la supervivencia global, la calidad de vida, la seguridad a largo plazo y la duración del tratamiento.
VIII. Conclusiones
En términos generales, el desarrollo de ADC en oncología ginecológica está evolucionando desde un número reducido de dianas consolidadas hacia un enfoque basado en múltiples dianas, diferentes cargas citotóxicas y diversos tipos de cáncer.
En el ámbito del cáncer de ovario, el fármaco MIRV, dirigido contra FRα, ha aportado evidencia clínica importante procedente de un ensayo aleatorizado de fase III sobre el tratamiento con ADC. En el cáncer de endometrio y el cáncer de cuello uterino, fármacos como T-DXd, dirigido contra HER2, y tisotumab vedotin, dirigido contra el factor tisular, continúan impulsando la investigación de nuevas estrategias terapéuticas.
Al mismo tiempo, nuevas dianas, como TROP2, CDH6, B7-H4 y Claudin 6, siguen ampliando las posibilidades de investigación y desarrollo.
Sin embargo, el valor clínico de los ADC en oncología ginecológica a largo plazo sigue dependiendo de múltiples factores, entre ellos la fiabilidad de las pruebas de biomarcadores, una selección adecuada de pacientes, las estrategias de secuenciación entre diferentes fármacos y el manejo eficaz de las reacciones adversas, como la toxicidad ocular, la toxicidad pulmonar y la mielosupresión.
En el futuro, a medida que se publiquen los resultados de un mayor número de estudios clínicos aleatorizados y continúen optimizándose los métodos de análisis anatomopatológico y el diseño de los fármacos, los ADC podrían ofrecer opciones terapéuticas más diversas a los pacientes con neoplasias malignas ginecológicas recurrentes o refractarias.
FAQ About ADC en oncología ginecológica
¿Qué son los ADC en oncología ginecológica?
Los ADC (conjugados anticuerpo-fármaco) son medicamentos que combinan anticuerpos monoclonales dirigidos contra antígenos tumorales específicos con cargas citotóxicas. En oncología ginecológica, se están investigando para el tratamiento de distintos tumores, como el cáncer de ovario, el cáncer de endometrio y el cáncer de cuello uterino.
¿Cuáles son las principales dianas de los ADC en los tumores ginecológicos?
Entre las principales dianas investigadas se encuentran FRα, HER2, TROP2, el factor tisular (TF), CDH6 y B7-H4. Cada una presenta características de expresión diferentes según el tipo de tumor y puede requerir criterios específicos de selección de pacientes.
¿Qué ADC se utilizan en la investigación del cáncer de ovario?
Entre los ADC más relevantes para el cáncer de ovario se encuentran mirvetuximab soravtansine (MIRV), dirigido contra FRα; trastuzumab deruxtecan (T-DXd), dirigido contra HER2; y otros candidatos en investigación, como raludotatug deruxtecan (R-DXd), dirigido contra CDH6.
¿Qué papel desempeña HER2 en el desarrollo de ADC para tumores ginecológicos?
HER2 es una diana terapéutica relevante en determinados casos de cáncer de ovario, cáncer de endometrio y cáncer de cuello uterino. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) ha mostrado actividad antitumoral en diferentes tipos de tumores sólidos, especialmente en aquellos con una elevada expresión de HER2.
¿Cuáles son los principales efectos adversos de los ADC en oncología ginecológica?
Los efectos adversos varían según el medicamento y su carga citotóxica. Entre los principales problemas de seguridad se encuentran la toxicidad ocular, la neuropatía periférica, las hemorragias, la enfermedad pulmonar intersticial, la neumonitis y la mielosupresión. Por ello, es importante realizar una monitorización adecuada durante el tratamiento.
Referencias
[1]Moore, K.N., Yeku, O.O., Howitt, B.E. et al. Antibody–drug conjugates in gynaecological cancers: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol 23, 672–693 (2026).
[2]Kathleen N. Moore, M.D., Antoine Angelergues, M.D.,et al.Mirvetuximab Soravtansine in FRα-Positive, Platinum-Resistant Ovarian Cancer. N Engl J Med 2023;389:2162-2174. DOI: 10.1056/NEJMoa2309169
[3]Funda Meric-Bernstam, Vicky Makker, M.D., Ana Oaknin, M.D., et al. Efficacy and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Expressing Solid Tumors: Primary Results From the DESTINY-PanTumor02 Phase II Trial. J Clin Oncol 42, 47-58(2024).
[4]Lee JY, Oaknin A, Manso L, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-expressing gynecologic cancers from DESTINY-PanTumor02: antitumor activity, safety, and exploratory biomarker analyses. J Gynecol Oncol. 2026 May;37(3):e65.
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https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=c9fe3f32-4219-466e-acb9-3f609b4f4df1
